FÁRMACOS EMPREGADOS NO TRATAMENTO DA DOR CRÔNICA ONCOLÓGICA EM PEQUENOS ANIMAIS

Informações Gerais

Tipo de Conteúdo: 
Artigo de Revisão de Literatura
 Categoria: 
Oncologia
 Espécies: 
Caninos, Felinos
Palavras-Chave: Oncologia, Dor, Cães, Gatos
Resumo: 
É amplamente aceito o conceito que os animais sentem dor. Os mecanismos fisiológicos são similares aos do homem e há uma grande dificuldade em sua identificação, principalmente em processos crônicos, onde há adaptação do organismo. É dos principais sintomas no paciente oncológico e responsável pela redução na qualidade de vida e sobrevida. Muitos pacientes apresentam quadros mistos de dor sendo que nos estágios mais avançados a frequência e a intensidade tendem a aumentar. Os pacientes podem ter múltiplas causas de dor como o próprio tumor, metástases, síndromes paraneoplásicas, em decorrência do tratamento ou até mesmo por causas não relacionadas à doença. A associação de fármacos com mecanismos de ação distintos tem se tornado uma alternativa eficaz.   Diferentes classes de fármacos podem ser utilizadas como adjuvantes como anticonvulsivantes, antidepressivos, bisfosfonatos dentre outros. Portanto a identificação da dor, o conhecimento dos mecanismos envolvidos na resposta dolorosa e farmacologia dos analgésicos são de fundamental importância para o sucesso do tratamento.
Introdução: 
O câncer em pequenos animais é uma das principais causas de dor crônica. Está relacionada à diminuição da qualidade de vida e sobrevida do paciente1,2. Há uma grande dificuldade no reconhecimento da dor em animais, principalmente em processos crônicos, onde ocorre uma adaptação do organismo e sua identificação se torna mais difícil3. Existem poucos relatos de casuística e de modelos para identificação da dor crônica em pequenos animais2.
O sucesso no tratamento requer uma avaliação cuidadosa, entendimento dos diferentes tipos e padrões de dor e conhecimento do melhor tratamento. A boa avaliação inicial da dor irá atuar como uma linha de base para o julgamento de intervenções subsequentes. O uso de fármacos com diferentes mecanismos de ação apresenta resultados promissores quando comparado ao uso de um único fármaco4
Texto: 
Revisão de literatura
1. Definição da dor 
A Associação Internacional para o Estudo da Dor (International Association for the Study of Pain Task force ontaxonomy, 1994) definiu dor como “uma experiência sensorial e emocional desagradável, associada à lesão tissular real ou potencial, ou descrita em termos de tal lesão”. A dor é sempre subjetiva e pessoal5.
A dor provoca alterações fisiológicas importantes como o aumento o trabalho cardíaco e o consumo de oxigênio pelo miocárdio, má absorção intestinal, distúrbios hidroeletrolíticos, sepse, retardo na cicatrização, depressão do sistema imunológico, caquexia e inapetência. Em processos crônicos, potencializa outras afecções como o câncer, provoca diminuição da atividade do paciente, alterações de comportamento como agressão, depressão e ansiedade e altera adversamente o laço humano-animal3.
A dor fisiológica é um mecanismo natural de defesa contra injúria tecidual. Uma vez instalada a injúria pode se introduzir o conceito de dor patológica, onde a percepção da dor estaria aumentada em relação aos estímulos nocivos, em razão da alteração na sensibilidade ocasionada por inflamação ou por lesões diretas no tecido nervoso4.
2. Classificação da dor
A dor pode ser classificada de acordo com diversos critérios como sua etiologia, evolução e resposta aos tratamentos. Auxilia na identificação e escolha da abordagem terapêutica mais precisa e eficaz, na escolha de fármacos únicos ou associados6.
A dor aguda ocorre logo após o estímulo doloroso com sinais subjetivos: vocalização, taquicardia, hipertensão e alterações no comportamento que denotam ansiedade. Pode ser autolimitante, respondendo bem a analgésicos e ao tratamento da causa. Já a dor crônica apresenta identificação e tratamento mais difíceis. Persiste além do curso normal da doença, normalmente acima de três meses e início indefinido7. Sinais da dor aguda podem não estar mais presentes devido a adaptações do sistema nervoso simpático. São comum sinais como ansiedade, depressão, anorexia, distúrbios do sono e outras alterações2.
Além da fisiológica, a dor pode ser classificada segundo sua origem em nociceptivas, ou seja, quando há uma estimulação nociva decorrente de tumores ou trauma. Nesse caso, a dor somática envolve músculos e ossos, e a visceral órgãos internos. A dor neuropática se dá por lesões neuronais periféricas e/ou centrais8,9. A caracterização de dor neuropática em animais ocorre por lambedura excessiva, automutilação, mordiscamento e presença de alonidia e hiperalgesia no local da lesão3.
Em pacientes com câncer podemos visualizar quadros mistos de dor (neuropáticos e nociceptivos) sendo que nos estágios mais avançados tendem a aumentar10. Os pacientes podem ter múltiplas causas de dor podendo ser causadas pelo próprio tumor, por metástases, por síndromes paraneoplásicas, em decorrência do tratamento cirúrgico, quimioterápico (alcalóides da vinca, cisplatina e taxanos) e radioterápico ou até mesmo por causas não relacionadas à doença11,12,7 .
Algumas síndromes paraneoplásicas podem ocasionar dor e desconforto7. As neoplasias ósseas são as que usualmente apresentam quadros de dor mais severos13,14,15. Ainda podemos classificar a dor por sua intensidade como leve, moderada ou severa. A dor fantasma pode ocorrer devido a procedimentos cirúrgicos envolvidos no tratamento como a amputação de qualquer região corporal11. As alterações do SNC parecem ser o principal mecanismo envolvido neste fenômeno, porém mecanismos periféricos e psicológicos não estão descartados.

3. Métodos para avaliação da dor
Animais normalmente toleram a dor leve sem alterações no comportamento, por isso são raramente diagnosticadas ou tratadas. Em dores moderadas podem apresentar alterações comportamentais em relação a apetite, grau de atividade e postura. Respondem à manipulação da área afetada. Em dores severas choram, gemem, uivam e podem se debater violentamente, mesmo sem manipulação7.  
A dor pode causar alterações de personalidade ou atitude, onde o animal dócil torna-se extremamente agressivo ou vice-versa; vocalização especialmente quando manipulado na região dolorida; automutilação; alterações na aparência principalmente na higiene do pelame; alterações na postura e deambulação; piloereção; relutância em se movimentar; proteção da área dolorida; diminuição do apetite e consequente perda de peso; alteração da expressão facial dentre outras7,3.
As escalas empregadas na veterinária são adaptadas do homem muitas de recém-nascidos ou crianças. Estas têm como objetivo quantificar a dor. A grande limitação destas escalas é que a dor trata-se de uma sensação individual e pessoal de característica subjetiva. Existem descritas escalas mais simples como a Escala visual analógica (EVA) até as mais complexas como as multifatoriais que utilizam variáveis fisiológicas e comportamentais6.
As escalas mais conhecidas são as descritas por Conzemiuset al. (1997), Hellyer e Gaynor (1998) – Colorado State University Veterinary Teaching Hospital Pain Score; Firth e Haldane (1999) – University of Melborn Pain Scale (UMPS); Holton et al. Glasgow Scale7.
Estas escalas para dor aguda são de pouca serventia para os casos crônicos. A dor aguda esta associada a algum estímulo tangível, respondendo bem a terapia analgésica e desaparece uma vez que a causa primária é solucionada. Contrariamente, a dor crônica pode não estar associada com algum processo mórbido evidente e não responde satisfatoriamente aos analgésicos2.
Yasbek & Fantoni validaram a primeira escala de avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde em cães com dor crônica secundária ao câncer3.

4. Modalidades terapêuticas da dor
As técnicas de analgesia podem agir em diferentes locais das vias da dor, seja em nível periférico ou no SNC. A combinação de diferentes fármacos podem apresentar efeitos sinérgicos e redução dos efeitos adversos6,4.
A primeira estratégia para maximizar a terapia analgésica é o conceito de analgesia preemptiva. O tratamento iniciado antes da injúria inibe o processo de sensibilização periférica e central. A segunda estratégia envolve a combinação de fármacos analgésicos e técnicas que promovam efeito sinérgico como analgesia balanceada11. Com estas técnicas, é possível a utilização de baixas doses, diminuindo a possibilidade de efeitos adversos provocados pelos fármacos.
O tratamento da dor não somente deve recair sobre a ação dos fármacos. Existem importantes ferramentas terapêuticas como cirurgia, fisioterapia, reabilitação física, dieta e acupuntura1.

5. Fármacos analgésicos
Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) e os opioides são os medicamentos mais utilizados no tratamento da dor aguda não tendo uma boa eficácia na dor neuropática10. A Organização Mundial de Saúde (OMS) tem preconizado uma abordagem geral que se baseia no uso de analgésicos não opioides (ex, AINES) em dores leves, opioides fracos (ex, codeína e tramadol) associado à AINES em dores moderadas. As dores mais intensas requerem a associação de AINES ou corticoides a opioides mais potente, com as doses ajustadas de acordo com a intensidade da dor presente16.
Este protocolo vem sendo extrapolado para a veterinária. Porém muitos pacientes com câncer podem apresentar dor nociceptiva somática e/ou visceral associada ou não à dor neuropática situação esta que requer uma associação de fármacos e medidas terapêuticas para seu sucesso1.
5.1. Opioides
Os opioides tem grande destaque em terapias analgésicas, pois apresentam grande eficácia e segurança para o tratamento da dor. Agem em receptores específicos ligando-se de modo reversível no SNC e medula espinhal alterando a nocicepção e a percepção da dor6. Classificados de acordo com sua potência, tipo e afinidade a determinado receptor opioide e indicados para o tratamento da dor em diversas intensidades10.
Os opioides considerados fracos disponíveis no Brasil para uso veterinário são o tramadol e a codeína.  A codeína liga-se fracamente a receptores µ e apresenta 1/10 da potência quando comparada à morfina10. Pode ser utilizado em associação ao acetaminofeno para o tratamento da dor em pacientes que apresentem contra-indicação do uso de AINES1. O tramadol liga-se a receptores µ fortemente além aumentar a liberação de serotonina (5HT) e inibe a recaptação de noradrenalina (Nadr) e de 5HT e a sensibilização dos receptores NMDA no SNC.  Ele demonstrou-se eficaz no controle da dor de intensidade moderada a severa em cães com câncer, porém com efeitos colaterais importantes, como constipação, sonolência e excitação17.
Os opioides fortes são indicados em doentes em que a dor não melhora com outros analgésicos10. A morfina é o agente opioide de escolha. Os demais são usados quando ela não é disponível ou causa efeitos colaterais intoleráveis
Como principais efeitos adversos podem-se destacar: sedação, depressão respiratória e cardiovascular além da redução da motilidade intestinal.  Estes efeitos são dose-dependente. Pelo uso crônico podemos observar: diarreia, vômitos, sedação e constipação sendo o último de grande ocorrência18. A sedação é o efeito mais observado pelos proprietários e visto mais frequente com a administração de morfina. Não existem estudos sobre toxicidade na espécie canina ou felina em relação a uso crônico em pacientes oncológicos1.
Os opioides podem ser administrados pela via espinhal com a vantagem de redução de doses e duração mais prolongadas. Com isso podemos observar uma menor incidência de efeitos adversos19.
5.2. Antiinflamatórios não Esteroidais (AINES)
Analgésicos mais empregados em Medicina Veterinária. Produzem efeitos anti-inflamatório, analgésico e antipirético. Bons resultados em quadros agudos podendo não ocorrer o mesmo em processos crônicos20.
Seu mecanismo de ação se da por meio da inibição da enzima responsável pela transformação do ácido aracdônico em prostaglandinas (PG), tromboxanos e prostaciclinas. Esta enzima é denominada ciclooxigenase (COX) e é composta por dois isômeros: COX-1 e COX-2, estando à primeira envolvida na síntese de PG encarregadas da homeostase sanguínea e de mediar os processos de proteção gástrica e renal.  A COX-2 interfere no processo inflamatório, porém atualmente descobriu-se que também interferem em diversos processos fisiológicos21.
Os AINES são classificados de acordo com sua seletividade por COX-1 ou COX-2. Como principais efeitos colaterais podem destacar: ulcerações gastrointestinais, lesões isquêmicas renais e distúrbios de coagulação7. Os mais seletivos para COX-2 costumam apresentar menos efeitos gastrintestinais e renais20.
São úteis no tratamento da dor oncológica, pois muitos tumores estão envolvidos na secreção de PG, reduzindo a inflamação e promovendo analgesia. Há um interesse particular recente que indica que os AINES que inibem a COX-2 apresentam efeitos antitumorais21. Trabalhos atuais demonstram que uma série de neoplasias apresenta expressão de COX-2, em especial tumores epiteliais. Os AINES seletivos para COX-2 mais empregados em medicina veterinária são o meloxicam, firocoxibe e piroxicam20.
A dipirona é segura no que diz respeito do desenvolvimento de sintomas gastrointestinais e renais. Porém é adequado somente para o tratamento de dores leves, sendo excelente agente antipirético6.
Em pacientes que apresentem contra-indicação do uso de AINES pode ser empregado o acetaminofeno (paracetamol) em cães apenas. Deve ser utilizado com cautela em hepatopatas. Indicado no tratamento de dores crônicas associadas ou não a codeína1.

6. Fármacos adjuvantes 
Diferentes fármacos podem ser utilizados como adjuvantes no tratamento da dor.  Nesta associação há uma melhora do manejo da dor primariamente pelos diferentes mecanismos envolvidos. São fármacos originalmente utilizados para outras finalidades, mas que melhoram a eficácia analgésica, o desempenho afetivo- motivacional o apetite e o sono dos pacientes.  São representados por: antidepressivos, corticoides, ansiolíticos, anticonvulsivantes, anestésicos locais, antagonistas de receptores NMDA dentre outros18,7.
6.1. Corticoides
Trata-se de um hormônio endógeno fundamental na resposta ao estresse que apresenta atividade metabólica, antiinflamatória, mantém a atividade cardiovascular e a contratilidade cardíaca18.
Os corticoides sintéticos possuem uma boa capacidade de reduzir inflamação pela inibição na produção de prostaglandinas, edema pela diminuição da permeabilidade capilar e excitabilidade neuronal por promover estabilização de membranas18. Empregado no tratamento da dor neuropática há vários anos para alívio da dor aguda e crônica22.
Em pacientes com câncer podem melhorar a capacidade analgésica de outras substâncias. Empregados em protocolos quimioterápicos ou pelas ações anti-inflamatórias. Diminuem a percepção da dor e melhoram a eficácia dos opioides.  Estimulam o apetite promovendo o ganho de peso e contribuem para o bem estar do paciente. Bastante indicado para neoplasias do SNC por suas ações anti-edematosas, analgésicas e anti-inflamatórias23.
O uso prolongado de glicocorticoides está relacionado a efeitos adversos como ulcerações gastrointestinais, hipertensão, hiperglicemia e imunossupressão18. A associação com AINES é contra-indicada, pois aumenta o risco de ulceração e perfuração visceral. Os corticóides mais utilizados em medicina veterinária no Brasil são a dexametasona e a prednisona ou prednisolona22.
6.2. Antidepressivos tricíclicos (ADT)
São fármacos psicotrópicos utilizados como adjuvantes no tratamento da dor, sendo efetivos para o tratamento tanto da dor somática como neuropática24,16. Contribuem na analgesia em si, no desempenho psíquico, no apetite e no sono dos pacientes com dor. O alívio da dor não esta relacionado à reversão da depressão coexistente, uma vez que doses menores são eficazes em um período menor do que seu efeito antidepressivo25,11. Os representantes deste grupo incluem: amitriptilina, imipramina, citalopran e sertralina.
Em um estudo em pacientes com dor neuropática oncológica em tratamento com morfina a associação a amitriptilina não se mostrou vantajosa além de provocar efeitos adversos como boca seca e confusão mental25. Silva relata o uso do fármaco por meses com mínimos efeitos adversos e quando relatado indica-se redução das doses convencionais psicotrópicas para a prevenção de dor fantasma em pacientes amputados11. Em outro estudo, Kautio et al, utilizou a amitriptilina com intuito de tratar a dor neuropática em pacientes submetidos a quimioterapia não sendo eficaz no controle da dor12.
Em animais, a amitriptilina tem sido utilizada em pacientes com distúrbios dermatológicos e no manejo de felinos com cistite intersticial, por até um ano sem evidências de toxicidade7. Há relato de três cães com suspeita de dor neuropática tratados com amitriptilina apresentando melhora significativa do quadro clínico sem apresentar efeitos adversos importantes8. Apesar das controvérsias, a amitriptilina se encontra nos principais protocolos da dor oncológica16.
6.3. Anticonvulsivantes
Fármacos introduzidos inicialmente com intuito de tratar convulsões. Entretanto, foram observados efeitos benéficos em paciente com dor potencializando os efeitos analgésicos dos opioides e aparentemente útil no tratamento da dor neuropática26.
A gabapentina é um anticonvulsivante potencialmente útil no tratamento da dor neuropática em pacientes com câncer26,27. Seu mecanismo de ação não está claramente compreendido. É um análogo estrutural do neurotransmissor GABA. Apresenta efeitos colaterais bem tolerados como sonolência. Parece também interagir com os receptores NMDA28.
A gabapentina administrada tanto antes como após o procedimento cirúrgico promove diminuição da intensidade da dor e da necessidade de complementação analgésica9. Em uma análise da literatura médica, a gabapentina como adjuvante foi eficaz no alívio da dor neuropática em pacientes oncológicos29. Em modelo experimental em ratos, a gabapentina reduziu o comportamento de hipersensibilidade para dor neuropática e se mostrou mais efetiva quando administrada previamente ao estímulo doloroso27.
No cão, parece possuir alguma atividade analgésica quando utilizada em doses baixas. A gabapentina melhorou a qualidade de vida de cães segundo seus proprietários, com dor neuropática causada por alteração congênita30. No cão, a gabapentina pode ser aplicada na dose de 3-10 mg/kg uma vez ao dia sendo indicado em associação a outros analgésicos1.
6.4. Bisfosfonatos (BFs)
Os bisfosfonatos (BFs) são potentes inibidores da reabsorção óssea. São efetivas na redução do cálcio sérico em pacientes com hipercalcemia maligna, assim como também no tratamento da dor óssea, osteoporose e metástases ósseas31.  São capazes de se depositarem no osso e inibir a função osteoclástica. Ligam-se diretamente aos minerais do osso, e podem exercer um efeito citostático na célula tumoral na metástase óssea, pela inibição da função osteoclástica direta ou indiretamente causando alterações no microambiente tumoral13,32.  Diversos estudos demonstram que os BFs possuem efeito em outras células além dos osteoclastos. Em células tumorais podem agir induzindo a apoptose, inibindo a proliferação celular, inibindo a adesão e a invasividade celular ou as metástases ósseas33.
Existem vários tipos de BFs aprovados para uso clínico no homem, divididos em gerações, sendo que as propriedades anti-reabsortivas dos BFs aumentam, aproximadamente, dez vezes entre as gerações da droga. Os endovenosos são os utilizados em pacientes oncológicos e os de uso oral para tratamento de outras doenças que ocasionam lise óssea, dentre elas a osteoporose. Os endovenosos incluem o pamidronato (Aredia®), e o ácido zoledrônico (Zometa®). Em comparação com o pamidronato, o ácido zoledrônico é significantemente mais efetivo no controle da hipercalcemia maligna e na redução de complicações ósseas no homem33.
Os BFs fazem parte do protocolo de tratamento de pacientes oncológicos com moderada a severa hipercalcemia paraneoplásica. Indicado também em pacientes com lesões osteolíticas associadas ao câncer ósseo de origem primária ou metastática34. Estes pacientes frequentemente exibem dor, fratura patológica, compressão da medula espinhal e hipercalcemia que causam pioram da qualidade de vida, grande morbidade e mortalidade33.
O ácido zoledrônico reduziu a lise óssea em ratos com osteossarcoma apendicular, porém não diminuiu a incidência de metástase pulmonar32. Em cães a associação de pamidronato à terapia paliativa mostrou-se segura, porém não foi evidenciado aumento do alívio da dor. O pamidronato em cães reduziu a reabsorção óssea no tumor diminuindo os riscos de fratura patológica14. Os cães tratados com pamidronato que obtiveram analgesia mais duradora não diminuíram a reabsorção óssea focal no microambiente tumoral e houve aumento na incidência de metástase pulmonar15.
6.5. Antagonistas de receptores NMDA
Os fármacos deste grupo são amplamente utilizados em Medicina Veterinária para promover anestesia geral em diversas espécies animais.  Também chamados de fármacos dissociativos, devido à dissociação eletroencefalográfica entre o tálamo e o sistema límbico, ocorrendo uma depressão em todos os centros do cérebro35.
Oferecem benefícios no tratamento da dor onde há sensibilização central, em especial no tratamento da dor crônica18.  O receptor NMDA parece ser um ponto central em relação à indução e manutenção da sensibilização central. Apresenta efeito analgésico, principalmente somático, potente e de curta duração7.
A cetamina bloqueia os receptores NMDA por um antagonismo não competitivo. É incapaz de controlar de forma eficaz e previsível a dor profunda e de origem visceral. Sofre extenso metabolismo hepático nos cães. Nos gatos é eliminada principalmente na forma inalterada por filtração renal. Deve ser utilizada com cautela em animais com distúrbios urinários ou disfunções hepáticas.  Deve ser evitada em epiléticos35.
Alguns estudos foram realizados mostrando que a cetamina pode prevenir a hiperalgesia e a tolerância induzida pelos opioides, além de potencializar seus efeitos analgésicos36. Em baixas doses, não provoca efeitos hemodinâmicos ou depressores respiratórios, não sendo também frequente ocorrer efeito psicomimético ou sedação36. Mostrou-se segura, sendo potente adjuvante dos opioides tanto na qualidade do alívio da dor quanto na redução da quantidade consumida37.
A cetamina pode ser administrada pela via intramuscular, intravenosa ou espinhal.  Para obtenção de efeitos analgésicos pode ser administrada na dose de 0,1 a 1 mg/kg em cães e gatos1.
Pela via intravenosa pode estar associada a outros fármacos como opioides, por exemplo, infundida continuamente havendo uma potencialização de seus efeitos, porém sendo necessária a internação e monitoração do paciente7. Kannan et al utilizou a cetamina pela via oral em humanos sem resultados satisfatórios. Pode ser utilizada pela via espinhal em doses reduzidas37,16.  Em cães, a cetamina na dose 0,2 mg/kg por via epidural promoveu analgesia consistente por até 90 minutos19.
6.6. Anestésicos locais (AL)
Fármacos que bloqueiam de maneira reversível a propagação do potencial de ação no nervo através do bloqueio dos canais de Na+10. Podem ser empregados tanto em técnicas de anestesia local como pela via intravenosa.
A escolha da técnica será de acordo com o objetivo do procedimento38. Os fármacos mais empregados em veterinária são a lidocaína, bupivacaina e prilocaína. Podem ou não estar associadas a um vasoconstritor, o que confere uma maior duração de ação.
Deve-se estar atentas às doses toxicas dos AL. Dependendo da técnica empregada e tamanho dos pacientes, e possível que atinjam altas doses dos fármacos levando a intoxicação38.
A analgesia obtida pelos bloqueios dos nervos periféricos é relativamente eficaz quando as dores são localizadas, mas ocorrem falhas em regiões que recebem inervação múltipla. Quando a dor for múltipla e distribuída em várias regiões do corpo e a medicação sistêmica não está sendo eficaz, a analgesia intraespinhal tem sido indicada39.
A técnica de anestesia epidural permite a administração de analgésicos em doses reduzidas com duração mais prolongada19. Pode ser colocado um cateter no espaço para a administração de analgésicos de forma continua dentre elas podemos destacar: AL, opióides, antagonistas de receptores NMDA (cetamina), alfa-2- agonistas dentre outros. 
Conclusão: 
A dor no paciente oncológico é uma complicação frequentemente descrita. Com a longevidade dos animais e os avanços das opções terapêuticas tem-se obtido maior sucesso no tratamento. Estes fatos estão diretamente associados com a melhora na qualidade de vida nos pacientes. A identificação da dor, conhecimento dos mecanismos envolvidos na resposta dolorosa e farmacologia dos analgésicos são de fundamental importância para o sucesso do tratamento.
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  38. Massone F. Anestesia local. In: Fantoni DT, Cortopassi SRD. Anestesia em cães e gatos.2002.1a ed. São Paulo: Rocca.
  39. Oliveira AS, Torres HP. O papel dos bloqueios anestésicos no tratamento da dor de origem cancerosa. Revista Brasileira de Anestesiologia. 53 (5): 654 – 662.
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