ENDOCRINOLOGIA DA REPRODUÇÃO

Hormônios: Substâncias químicas sintetizadas e secretadas por glândulas endócrinas em uma parte do organismo, que são levadas pela corrente sanguínea ou linfática para outra parte do corpo onde modificam as atividades de órgãos alvo específicos. O útero e o hipotálamo produzem hormônios que não pertencem a essa definição clássica.
Fatores de crescimento: Na última década têm se realizado estudos sobre as funções destes fatores, são substâncias que controlam o crescimento e desenvolvimento de vários órgãos, tecidos e cultura de células.

Glândulas Endócrinas

Hipotálamo
Ocupa pequena porção do cérebro, na região do terceiro ventrículo, estendendo do quiasma óptico para o corpo mamilar.
Existe conexão neural entre o hipotálamo e o lobo posterior da hipófise, através do trato hipotalâmico-hipofisário  e conexão vascular entre o hipotálamo e o lobo anterior da hipófise.
O sangue arterial entra na hipófise pela artéria hipofisária superior e inferior. A artéria hipofisária superior forma capilares na eminência média e pars nervosa. Desses capilares o sangue flui até o sistema porta hipotalâmico-hipofisário, o qual inicia e termina nos capilares sem passar pelo coração.
Parte do retorno venoso da hipósife anterior é pelo caminho retrógrado e expõe o hipotálamo a altas concentrações dos hormônios da hipófise anterior, o que faz com que ocorra feedback negativo.

Glândula Pituitária ou Hipófise :
A hipófise está localizada na sela túrgica, uma depressão óssea na base do cérebro. A Glândula é dividida em 3 partes ; Lobo anterior , Lobo intermediário, Lobo posterior.
A pituitária anterior tem diferentes tipos celulares, secretando 6 hormônios.
1 – Hormônio do Crescimento ou Somatotrófico
2 – Hormônio Adenocorticotrófico (ACTH)
3 – Prolactina
4 – Hormônio estimulador da Tireóide (TSH)
5 – Hormônio Folículo Estimulante (FSH)
6 – Hormônio Luteinizante (LH)

Gônadas :
Funções:         Produção de células germinativas
                        Secreção de hormônio Gonadal
Células de Leydig – Células intersticiais, localizadas entre os túbulos seminíferos – Secreta testosterona
Células da Teça interna do Folículo de Graaf são fonte primária de circulação de estrógenos. Após a ruptura do Folículo  e ovulação , as células da teca e da granulosa são reguladas , formam o Corpo Lúteo que produz progesterona.

Glândula Pineal ou Epífise:
Tem origem neuroepitelial, do teto do terceiro ventrículo.
A glândula pineal dos anfíbios é um fotoreceptor que manda informações paras o cérebro.
A Glândula Pineal dos mamíferos é um órgão endócrino. A atividade hormonal da pineal é controlada pela iluminação do ambiente e pelo ciclo sazonal, através de um trajeto indireto envolvendo nervos simpáticos.
A Glândula converte a informação neural dos olhos sobre o tempo de luminosidade em um sinal endócrino de produção de melatonina que é secretada para a corrente sanguínea e fluído cérebro espinhal.

Hormônios :
Classificação:
Os hormônios podem ser classificados tanto de acordo com sua estrutura bioquímica, tanto como seu modo de ação.
Classificação bioquímica: Glicoproteicos, Polipeptídeos, esteróides, ácidos graxos, aminas
Protéicos:  Ocitocina, FSH, LH
Esteróides: Derivados do colesterol – testosterona
Ácido graxo: Derivado do ácido araquidônico – prostaglandinas
Aminas: Melatonina , derivados da tirosina e triptofano

Modelos de Comunicação Intracelular

Comunicação neural:
Neurotransmissores são liberados na junção sináptica da célula nervosa e atua através da fenda sináptica
Comunicação Endócrina:
Hormônios são transportados através da circulação sanguínea, típica da maioria dos hormônios.
Comunicação Parácrina:
Os produtos das células se difundem através do fluído extracelular para afetar as células vizinhas. Ex. Prostaglandinas.
Comunicação Autócrina:
As células secretam mensageiros químicos que atuam em receptores na mesma célula em que foi secretado.
Regulação da Secreção Hormonal
Feedback endócrino
Gônadas
O controle feedback ocorre no Hipotálamo e na Hipófise
Dependendo da sua concentração no sangue, hormônios esteróides podem exercer um feedback positivo ou negativo
Feedback negativo – Aumento de secreção de estrógeno no ovário vai implicar em diminuição do nível de FSH na hipófise.
Feedback positivo – Aumento da quantidade de estrógeno na fase pré-ovulatória implica em um pico de liberação de LH o que promove a ruptura do folículo ovariano.

Hormônios hipotalâmicos
Tanto a hipófise como hormônios esteróides regulam a síntese estocagem e liberação de hormônios hipotalâmicos através de dois mecanismos de feedback, uma curva longa e outra curta.
Reflexo neuroendócrino: O sistema nervo pode controlar a liberação de hormônios através de caminhos neurológicos Ex. ocitocina  na descida do leite e liberação de LH após a cópula.
Controle imuoendócrino; O sistema imune interage com o sistema endócrino para regular um ao outro. Vários órgãos endócrinos estão envolvidos em alguns aspectos desse processo regulatório: Hipotálamo, hipófise, gônadas, adrenal, pineal, tireóide e timo. Muitos destes órgãos afetam a função imune.

Receptores Hormonais
Cada hormônio tem um efeito seletivo em um ou mais órgãos alvo, esse efeito pode ser ativo por dois mecanismos:
Ligação específica é o mecanismo usual.
Mecanismo de ação dos hormônios esteroidais.
Por exemplo, todas as células alvo do tecido que respondem aos hormônios ésteróides contem uma proteína receptora na célula, a qual se liga especificamente ao hormônio ativando-o. Quando na célula alvo, o hormônio esteróide é encontrado no citoplasma, ligado a uma proteína relativamente grande. A ligação resulta na transformação ou ativação do complexo proteína-esteróide, promovendo a translocação no núcleo da célula.No sítio nuclear o complexo esteróide se liga ao receptor específico e causa a seqüência de respostas fisiológicas específicas para a célula.
Mecanismo de ação dos hormônios protéicos
As células alvo da hipófise anterior possuem receptores de membrana para reconhecer e seletivamente ligar os hormônios protéicos, incluindo gonadotrofinas.
O fenômeno de ligação dispara a síntese e secreção de hormônio hipofisário via sistema AMPcíclico-proteína quinase da célula. O nível de estrógeno circulante influencia nos receptores para gonadotrofinas. 

Principais Hormônios da Reprodução
Os hormônios principais estão envolvidos em muitos aspectos do processo reprodutivo : espermatogênese, ovulação, fertilização, interesse sexual, implantação, manutenção da gestação, parto, lactação, e instinto materno.
Os principais hormônios reprodutivos são derivados do hipotálamo, lobos posterior e anterior da hipófise, gônadas(testículos e ovários), útero e placenta.

Liberação Hipotalâmica/ Hormônios inibitórios
Os hormônios do hipotálamo que regulam a reprodução são os homônios liberadores de gonadotrofina (GnRH e LHRH), ACTH, e fator inibidor de prolactina(PIF).O hipotálamo é também fonte de ocitocina e vasopressina, os quais são armazenados na neurohipófise, lobo posterior da hipófise.

 Resumo da origem e função de Neurohormônios  Reguladores da Reprodução.

Hormônios
Origem
Caminhos Neurológicos
Funções

Hormônio Inibidor da Prolactina (PIH)
Hipotálamo
Neurônios contem dopamina no núcleo arqueado
Inibir a liberação de Prolactina
Hormônio Liberador da prolactina (PRH)
Hipotálamo

Estimula a liberação de Prolactina
Hormônio Liberador de Gonadotrofina (GnRH)
Núcleo arqueado
Iminência média

Feedback negativo das gônadas
Estimula a liberação tônica do FSH e do LH
GnRH
Área hipotalâmica anterior/ Núcleo pré-óptico/ núcleo supra-quiasmático
Células hipotalâmicas sensíveis à estrógeno, receptores na pele e genitália para espécies que tem o reflexo da ovulação.
Estimula o pico pré-ovulatório de FSH e LH
Ocitocina
Núcleo paraventricular
Núcleo supra-óptico
Sensações táteis da glândula mamária, útero e cérvice
Indução de contração uterina, descida do leite e facilita o transporte de gametas
Melatonina
Pineal
Retina Via fibras retinohipotalâmica
Atividade inibidora gonadotrófica em reprodutores de dias longos Ex: hamster
Estimula o início da estação reprodutiva em reprodutores de dias curtos Ex:  ovelhas
Hormônios da Adenohipófise
A hipófise anterior secreta 3 hormônios gonaddotróficos:
FSH, LH e Prolactina.
LH e FSH são hormônios glicoproteicos
Cada hormônio é constituído por duas subunidades, cadeia a e cadeia b
A cadeia alfa é comum aos FSH e LH de todas as espécies, no entanto a cadeia beta confere especificidade a cada gonadotrofina.
Nenhuma das subunidades isoladas tem atividade biológica isoladas.
Prolactina não é uma glicoproteína

FSH – Hormônio Folículo Estimulante
Estimula o crescimento e a maturação dos folículos ovarianos ou folículos de graaf
FSH não causa secreção de estrógeno do ovário por ele mesmo, ele precisa da presença do LH para estimular a produção de estrógeno
Nos machos,  FSH atua nas células germinativas nos túbulos seminíferos do testículo e é responsável pela espermatogênese até o estágio de espermatócito secundário, mais tarde andrógenos  do testículo mantém os estágios finais da espermatogênese.

LH – Hormônio Luteinizante
LH é uma glicoproteína composta de subunidade alfa e beta.
O nível tônico ou basal de LH atua em conjunto com FSH para induzir secreção de estrógeno do folículo ovariano dominante.
O pico  pré-ovulatório de LH é responsável pela ruptura do folículo e ovulação.
LH estimula as células intersticiais do ovário e do testículo.
No macho, as células intersticiais(Leydig) produzem andrógeno após a estimulação de LH

Prolactina
É um hormônio polipeptídico secretado pela adenohipófise
O PIF, Fator inibidor da Prolactina, é provavelmente uma dopamina, é transportado pelo sistema porta hipofisário da adenohipófise.
A função da prolactina é iniciar e manter a lactação. Ele é denominado hoemônio gonadotrófico por causa de sua atividade  luteotrófica em roedores.Entretanto em mamíferos LH é o hormônio luteotrófico, sendo a prolactina pouco importante.

 Resumo dos hormônios secretados pela Hipófise ou Pituitária

Hormônio
Estrutura e célula produção
Função
FSH (Horm. Folículo Estimulante)
Glicoproteína
Gonadotrófo – Lobo anterior
Estimula crescimento folicular – fêmeas
Estimula espermatogênese – machos
LH (Horm. Lutenizante)
Glicoproteína
Gonadotrófo – Lobo anterior
Estimula ovulação e luteinização do folículo – fêmeas
Estimula secreção de testosterona  - machos
Prolactina
Proteína
Mamatrofo – Lobo anterior
Promove a lactação e reflexo maternal
Ocitocina
Proteína
Armazenada no Lobo posterior da hipófise
Estimula contração em útero prenhe e causa ejeção do leite.
Hormônios Hipofisários
Os hormônios da neurohipófise (hipófise posterior) diferem dos outros hormônios da hipófise porque não são produzidos na hipófise, e sim apenas estocados nela.
A ocitocina e a vasopressina (ADH ou hormônio antidiurético) são produzidos no hipotálamo. Esses hormônios são transferidos do hipotálamo para hipófise posterior não através do sistema vascular e sim através dos axônios do sistema nervoso.

Ocitocina  -  Sintetizada na hipófise e transportada em vesículas pelos axônios hipotálamo-hipofisários e estocados na neurohipófise
A Ocitocina é também produzida no corpo lúteo, tem dois sítios de produção, o hipotálamo e o ovário.
Durante a fase folicular do ciclo estral e durante os últimos estágios da getação, a ocitocina estimula contração uterina, facilita o transporte de espermatozóides pelo ouviduto no estro.
A compressão do feto na cérvix no parto causada pela passagem do feto, estimula um reflexo de liberação de ocitocina(Reflexo de Ferguson). Entretanto o efeito mais conhecido da ocitocina é o reflexo da descida do leite. O estímulo tátil ou visual associado com a sucção  induz a liberação de ocitocina na circulação. A ocitocina causa contração das células mioepteliais  que se situam ao redor do alvéolo na glândula mamária resultando na descida do leite..
A ocitocina ovariana está envolvida na função luteal, atua no endométrio para induzir lieração de PGF2a que tem ação luteolítica.

Melatonina – É sintetizado na Glândula pineal. As células do parênquima da pinel a partir do triptofano convertem-no em serotonina, que sob controle neural fazem a conversão para melatonina. A síntese e secreção de melatonina é elevada no período escuro. Longos períodos de elevada secreção de melatonina são responsáveis provavelmente pela indução do ciclo ovariano das ovelhas e inibição do ciclo ovariano das éguas.

Hormônios Gonadais Esteroidais

Os ovários e testículos secretam principalmente hormônios gonadais esteroidais.
Órgãos não gonadais como a adrenal e a placenta também secretam hormônios esteroidais.
Os hormônios são de quatro tipos: andrógenos, estrógenos, progestágenos e relaxina.
Os três primeiros são esteróides, a relaxina é proteína.
Os ovários produzem dois hormônios esteroidais: estradiol e progesterona e um protéico, a relaxina, e o testículo secreta somente testosterona
Os hormônios esteroidais secretados pelo ovário, testiculo, placenta e adrenal tem um núcleo em comum chamado ciclopentanoperhidrofenantreno. Com 18 C esteroidais tem atividade estrogênica, com 19 C atividae androgênica e com 21 tem propriedades progestágenas.
O colesterol com 27 C se transforma em  pregnenolona (20C) qdo tem sua cadeia clivada.
Pregnenolona é convertida a Progesterona que é convertia à andrógeno ou estrógeno.
 A meia vida dos esteróides no organismo é normalmente muito curta. Entretanto vários esteróides tem sido sintetizados para uso clínico.
A atividade secretória dos hormônios esteróides pelas gônadas está sob controle da hipófise anterior.

Estrógenos

Estradiol – É o principal estrógeno. É o estrógeno biologicamente ativo produzido pelo ovário, com pequenas quantidades de estrona. Exceto pela possível secreção  de estriol na fase luteal do ciclo, que é eliminado na urina. Todos estrógenos ovarianos são produzidos a partir de andrógenos.
Proteínas carreadoras na circulação carregam os estrógenos
Atividades:
-Atua no SNC para induzir comportamento de estro em fêmeas, entretanto pequenas quantidades de Progesterona com estrógeno são necessários para induzir estro em vacas e ovelhas.
-         Atua no útero para aumentar a amplitude e freqüência  das contrações potencializando efeito da ocitocina e da PGF 2 a.
-         Desenvolvimento físico das características sexuais secundárias  das fêmeas
-         Estimula o crescimento de dutos e causam o desenvolvimento da glândula mamária.
-         Exerce Feedback negativo(centro tônico) e positivo(centro pré-ovulatório) no controle da liberação de  LH e FSH através do hipotálamo.
-         Em ruminantes , estrógenos tem efeitos anabólicos, aumenta o ganho de peso e o crescimento

Hormônios Secretados pelos Órgãos Reprodutivos

Hormônio
Estrutura e Produção
Função
Estrógeno
18 C esteróide, secretado pela teça interna do folículo ovariano
Promove o desenvolvimento sexual, estimula o desenvolvimento de características secundárias, efeito anabólico
Progesterona
21 C esteróide, Secretado pelo Corpo Lúteo
Atua sinergicamente com estrógeno no aparecimento do estro e preparação do trato reprodutivo para implantação
Testosterona
19 C esteróide, Secretado pelas células de Leydig no testículo
Desenvolve e mantém glândulas acesórias, estimula características sexuais secundárias, maturação sexual, espermatogênese, efeito anabólico
Relaxina
Horm. Polipeptídico, c/ 2 subunidades a e b. Secretado pelo corpo lúteo
Dilatação da cérvix, causa contração uterina
Prostaglandina F2a
20 C insaturados, ácido graxo. Secretado por quase todas os tecidos do corpo.
Causa contração uterina, auxilia no transporte de espermatozóide no trato feminino e no parto. Causa regressão do Corpo Lúteo
Ativina
Proteína, encontrada no fluído folicular (Fêmeas) e no fluído da Rete testis (macho)
Estimula a secreção de FSH
Inibina
Proteína, encontrada na célula de Sertoli (machos) e Células da granulosa (fêmeas)
Inibine liberação FSH , o qual mantém nas espécies números específicos de ovulação.
Folistatina
Proteína, encontrada no fluído do folículo ovariano (fêmeas)
Modula a secreção de FSH

Progesterona

Progesterona é a mais  prevalente. É secretada pelas células luteais do Corpo Lúteo. Da placenta e da glândula adrenal.
Progesterona é transportada no sangue por uma globulina ligante,  tanto por andrógenos com estrógenos
Quem estimula a produção de progesterona é o LH
Funções:
-         Prepara o endométrio para implantação e manutenção da getação pelo aumento da atividade secretória das glândulas do endométrio e pela inibição da atividade do miométrio.
-         Atua sinérgicamente com os estrógenos para induzir o comportamento de estro
-         Desenvolve o tecido secretório alveolar da gl6andula mamária.
-         Inibe o estro e o pico ovulatório de LH
-         Portanto é um importante regulador hormonal do ciclo estral.
-         Inibe a motilidade uterina

Andrógenos

Os andrógenos são esteróides com 19C com uma hidroxila ou oxigênio na posição 3 e 17 e uma dupla ligação na posição 4
Testosterona é uma andrógeno produzido  pelas células intersticiais do testículo (Células de Leydig), com uma produção limitada na córtex da adrenal.
Testosterona é transportada no Sangue pela a globulina designada globulina de ligação esteroidal. 98% da testosterona circulante é ligada, o restante é livre para entrar no alvo qdo uma enzima no citoplasma converte a testosterona em dihidrotestosterona, quem atua no receptor nuclear.

Funções:

-         Estimular os últimos estágios da espermatogênese e prolongar a meia vida do espermatozóide no epidídimo
-         Promover o crescimento, desenvolvimento e atividade secretória dos órgãos sexuais acessórios do macho
-         Manter características sexuais secundárias e características sexuais ou libido no macho

Relaxina

É um hormônio polipeptídico formado por duas subunidades a e b unidas por duas pontes dissulfeto.
A relaxina é secretada principalmente  pelo corpo lúteo  durante a gestação. Em algumas espécies a placenta e o útero produzem relaxina.
O principal efeito biológico da relaxina é promover a dilatação da cérvix e da vagina antes do parto.
-         Inibe  contração uterina
-         Em conjunto com estradiol promove o crescimento da Glândula mamária

Inibina e Ativina

Inibina e ativina são isoladas do fluído gonadal, tem efeito na produção de FSH.
Possuem regulação parácrina entretanto moduladas pelo sinal endócrino de LH.

Inibina

Células de sertoli no macho e da granulosa em fêmeas produzem inibina
Não é esteróide mas sim proteína e é composta de duas subunidades.
No macho é secretada pela via linfática e não venosa como na fêmea.
A inibina possui um importante papel  na regulação hormonal da foliculog6enese durante o ciclo estral. Atua como sinal químico para a hipófise do número de folículos em crescimento no ovário. Reduz a secreção de FSH para basal. Inibe a liberação de FSH sem alterar a secreção de LH, deve ser a responsável pela liberação diferenciada de FSH e LH pela hipófise. Regula também a função da célula de Leydig

Ativina

Ativina estimula a secreção de FSH , também possuem 2 subunidades, estão presentes no fluido folicular e fluído da rete testis.
Ativina é membro funcional dos fatores de crescimento.

Folistatina

Outra proteína isolada de fluído folicular. A folistatina não somente inibe a secreção de FSH mas também liga ativinas e neutraliza sua atividade biológica. Ë portanto um modulador da secreção de FSH.

Hormônios Placentários

A placenta secreta vários hormônios como :
Gonadotrofina coriônica Eqüina (eCG)
Gonadotrofian coriônica humana (hCG)
Lactogênio Placentáro e Proteína B

Gonadotrofina Coriônica Eqüina (eCG ou PMSG)
É uma glicoproteína com duas subunidades semelhantes ao LH e FSH, mas contendo maior quantidade de carboidrato, especialmente ácido siálico, a presença deste ácido parece ser responsável pela meia vida longa deste hormônio.
O útero eqüino secreta essa gonadotrofina placentária. Possui ação de LH e FSH, seno a última dominate. Não é eliminado na urina,
A secreção de eCG estimula o desenvolvimento de folículos ovarianos. Alguns folículos ovulam, mas muitos tornam-se luteinizados.
Os Corpos Lúteos acessórios produzem progesterona, o que mantém a gestação em éguas.

Gonadotrofina Coriônica Humana (hCG)

O hCG  é uma glicoproteína e possui também duas subunidades. Possui atividade luteinizante e luteotrófico e possui pouca atividade de FSH.
O hCG é eliminado no sangue e na urina.
A presença dele na urina é a base de muitos testes de prenhez humanos. Pode ser detectado 8 dias após a concepção.

Lactogênio Placentário

É uma proteína com propriedades similares a prolactina e hormônio de crescimento.
É isolado de tecido placentário, mas nunca foi detectado no soro de animais até o último trimestre de gravidez
É importante na regulação maternal de nutrientes para o feto e possivelmente  é imortante para o crescimento fetal.
O lactogênio pode estar relacionado com a produção de leite pois, seu nível é mais alto em vacas leiteiras do que de corte.

Proteína B

O concepto bovino produz numerosos sinais durante o início da gestação, Somente uma proteína da placenta foi isolada, Proteína B. Sua ação pode estar relacionada com a prevenção da destruição do corpo lúteo no início da gestação de vacas e ovelhas.

Hormônios Secretados pela Placenta

Hormônio 
Espécie
Estrutura e Local
Fluidos onde é presente
Função
hCG
Humanos e macacos
Glicoproteínas
Cel. Sinciotrofoblasticas
Sangue e urina
Atividade de LH, mantém o CL na gestação em primatas
eCH/PMSH
Eqüinos
Glicoproteína
Cálice endometrial de origem fetal
Sangue
Atividade FSH, estimula a formação de CL acessório em égua
Estrógenos
Ovelha e Bov
Ésteróides
Unidade fetoplacentária
Sangue

Progesterona
Ovelha e Bov
Ésteróides
Unidade fetoplacentária
Sangue
Manutenção da gestação
Lactogênio placentário
Ovelha e Bov
Proteína, tecido placentário
Sangue
Regula transporte de nutrientes para o feto
Proteína B
Ovelha e Bov
Proteína, concepto
Sangue
Reconhecimento materno da gestação

Prostaglandinas

Foram isoladas primeiramente de fluídos de glândulas acessórias masculinas, possui esse nome devido a associação com a glândula prostática.
A Prostaglandina é um ácido graxo, principalmente as relacionadas com a reprodução e PGE, são derivadas do ácido aracdônico.
Muitas prostaglandinas atuam localmente no seu sítio de produção na interação célula a célula, não estando  exatamente dentro da definição de hormônio.
PGF2a é um agente luteolítico natural do fim da fase luteal, que extingue o Corpo Lúteo, e promove o início de um novo ciclo na aus6encia de fertilização.

Prostaglandinas podem ser consideradas hormônios porque regulam vários fenômenos fisiológicos e farmacocinéticos, com a contração de musculatura lisa no trato reprodutivo e intestinal, ereção, ejaculação, transporte de espermatozóide, ovulação, formação de Corpo Lúteo, parto e ejeção do leite.


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